De todos os desafios médicos que os cientistas enfrentam, a doença de Alzheimer, a forma mais comum de demência, tem sido um dos mais complexos. Entre 1995 e 2021, o investimento privado em pesquisas sobre Alzheimer totalizou US$ 42,5 bilhões, mas mais de 140 ensaios clínicos não conseguiram encontrar um único medicamento capaz de retardar a doença. No entanto, a maré pode estar mudando. Existem dois medicamentos em funcionamento no mercado, oferecendo benefícios modestos. Um novo artigo de revisão sugere que outros poderão surgir em breve.
Há 182 ensaios clínicos para tratamentos de Alzheimer em andamento em 2025 — um aumento de 11% em relação a 2024 —, testando 138 medicamentos diferentes, dos quais 12 devem concluir seus ensaios finais de “fase 3” neste ano. Além disso, esse pipeline inclui medicamentos direcionados a uma gama diversificada de alvos no cérebro, refletindo uma compreensão cada vez mais sofisticada dos processos moleculares por trás do Alzheimer e da demência em geral.
Pesquisadores em todo o mundo tentam desvendar formas de tratar a doença de Alzheimer Foto: Orapun/Adobe Stock
Durante décadas, a teoria que dominou a pesquisa sobre Alzheimer e o desenvolvimento de medicamentos foi a hipótese amiloide. Ela argumenta que a causa primária da doença é o acúmulo de placas de proteínas beta-amiloides no cérebro. Isso levaria a uma cascata de efeitos negativos, incluindo disfunção neuronal, morte de células cerebrais e neuroinflamação.
A hipótese amiloide foi apoiada por evidências genéticas, que mostraram que mutações em genes-chave dentro das famílias estão ligadas ao início precoce da doença. O sucesso dos dois medicamentos que já tratam o Alzheimer — lecanemab e donanemab, que chegaram ao mercado inglês em 2023 e 2024, respectivamente — prova que existe uma conexão. Ambos ajudam a eliminar a proteína amiloide do cérebro e oferecem um auxílio modesto a um subconjunto de pacientes para os quais o medicamento é considerado seguro e útil. Eles retardam a progressão da doença em cerca de um terço, de acordo com ensaios clínicos, o que significa que os pacientes podem manter sua qualidade de vida por mais tempo.
A empolgação gerada por esses medicamentos, no entanto, foi afetada pela sensação de que eles não representavam muito após décadas de esforço. O foco exclusivo na proteína amiloide provavelmente foi equivocado. James Rowe, professor de neurologia cognitiva na Universidade de Cambridge, afirma que, embora o acúmulo de amiloide seja um “gatilho precoce” crucial para a doença, quando os pacientes chegam à sua clínica, há outros processos neurais acelerando o quadro. Entre eles, estão o acúmulo de uma versão deformada de uma proteína chamada tau; aumento do estresse metabólico nas células cerebrais; neuroinflamação; e degeneração do suprimento sanguíneo cerebral.
Melhor compreensão da doença
Uma compreensão mais sutil do Alzheimer está finalmente se refletindo no desenvolvimento de medicamentos. Essa é a conclusão de Jeffrey Cummings, da Universidade de Nevada, em Las Vegas, e colegas em uma revisão publicada em 3 de junho no periódico Translational Research & Clinical Interventions.
Acadêmicos e investidores concordam. Dame Kate Bingham é sócia-gerente da SV Health Investors, uma empresa de capital de risco sediada em Londres que, em 2015, lançou o primeiro fundo dedicado à descoberta de novos tratamentos para demência. Na época, o pipeline de medicamentos para Alzheimer concentrava-se principalmente no combate à amiloide. Ela afirma que a crescente diversidade de alvos potenciais hoje gera um otimismo.
Um terço dos novos medicamentos são reaproveitados, o que significa que já estão aprovados para uso em outras condições e estão sendo redirecionados para o Alzheimer. O atrativo dessa abordagem é que os medicamentos já possuem perfis de segurança e toxicidade conhecidos e podem ser aprovados rapidamente e desenvolvidos a baixo custo. Um dos mais famosos é a semaglutida, um medicamento para diabetes e perda de peso cujos benefícios anti-inflamatórios e metabólicos levaram ao teste como tratamento para comprometimento cognitivo leve. O medicamento piromelatina, por sua vez, atua nos receptores de melatonina e serotonina no cérebro, que ajudam a regular o sono. Como os especialistas acreditam que um sono saudável aumenta a taxa de eliminação de amiloide e outras proteínas residuais, melhorá-lo poderia retardar a progressão do Alzheimer.
Há também o AR1001 (também conhecido como mirodenafil), que foi originalmente desenvolvido para disfunção erétil e está sendo testado quanto às suas propriedades neuroprotetoras. O medicamento aumenta os níveis de uma molécula no cérebro chamada cGMP, que, por sua vez, ativa vias que auxiliam na sobrevivência das células nervosas e melhoram as conexões entre elas. Medicamentos dessa categoria são conhecidos por melhorar o fluxo sanguíneo, portanto, também podem ter um impacto na saúde vascular do cérebro.
Outro medicamento reaproveitado é a nabilona, que interage com os receptores canabinoides do corpo (a molécula desse tipo mais conhecida é o tetrahidrocanabinol, o composto ativo da cannabis). Ela foi originalmente desenvolvida para tratar náuseas e vômitos em pessoas em quimioterapia contra o câncer. Atualmente, está sendo testada como um possível tratamento para agitação e problemas comportamentais em pessoas com Alzheimer. A guanfacina, um medicamento que melhora a atenção e a função executiva em pessoas com TDAH, também está sendo testada para verificar se pode oferecer benefícios semelhantes.
Medicamentos reaproveitados não têm necessariamente maior chance de sucesso em ensaios clínicos em estágio avançado do que aqueles com um mecanismo novo. Dame Kate argumenta que abordagens inovadoras que utilizam novos alvos moleculares, em vez de reaproveitamento, terão o maior impacto sobre a doença.
Uma área de inovação concentra-se em medicamentos que podem combater a inflamação no cérebro. Atenção especial está sendo dada às células cerebrais chamadas micróglia, que desempenham um papel central na resposta imunológica do cérebro e, muito provavelmente, em seu combate ao Alzheimer. A micróglia tem sido descrita como “o corpo de bombeiros, a polícia e o coletor de lixo do cérebro”, pois responde a emergências, mantém a ordem e limpa os escombros. Diversos medicamentos estão tentando atingir a proteína TREM2 na superfície da micróglia na esperança de aumentar sua atividade.
Combinações de medicamentos também estão sendo testadas. Por exemplo, espera-se que a combinação de dasatinibe, um medicamento contra o câncer, e quercetina, uma molécula derivada de plantas, elimine células envelhecidas e disfuncionais. Combinações de medicamentos que visam diferentes vias e componentes de uma doença fizeram grandes avanços em outras doenças complexas, como câncer e Aids.
Alguns dos erros do passado foram corrigidos. Rowe afirma que as primeiras tentativas de desenvolver medicamentos que eliminam a amiloide não removeram amiloide suficiente ou o fizeram muito lentamente. A seleção de pacientes nos ensaios também foi ruim, com muitos pacientes que — mais tarde se descobriu — não tinham Alzheimer.
Os ensaios clínicos atuais ainda apresentam pontos cegos, alerta Antonella Santuccione-Chadha, fundadora da Women’s Brain Foundation, uma organização sem fins lucrativos que estuda como o sexo afeta o cérebro e a saúde mental. Muitos ainda não conseguem diferenciar os pacientes por sexo, afirma ela. No entanto, as mulheres têm duas vezes mais chances de desenvolver Alzheimer, uma diferença que não pode ser explicada apenas por sua maior expectativa de vida, e a doença parece progredir de forma diferente em seus cérebros. Em qualquer estágio da doença, as proteínas tau se espalham mais nas mulheres do que nos homens, diz Antonella.
Seria útil para os ensaios clínicos — e para os pacientes — se mais pessoas fossem testadas para Alzheimer mais cedo, para que pudessem ser incluídas para experimentar os novos medicamentos. Um registro único de pessoas com a doença também seria útil, facilitando a busca por ensaios clínicos e a busca por pacientes pelas empresas farmacêuticas.
Portanto, ainda há muito a ser feito. Mas para aqueles que sofrem de uma doença horrível e ainda insuperável que rouba tantas mentes, também há uma esperança muito necessária.
Este texto foi originalmente publicado na revista The Economist. Ele foi traduzido com o auxílio de ferramentas de Inteligência Artificial e revisado por nossa equipe editorial. Saiba mais em nossa Política de IA.
